Туберкулез

Определение

Туберкулез — это инфекционное заболевание, которое вызвано микобактерией туберкулеза (M. tuberculosis) и обычно поражает легкие, но может затрагивать и другие органы (например, почки, позвоночник и головной мозг)  Американские центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC). Tuberculosis Risk Factors.. (дата обращения: 22.06.2024). — Режим доступа: для всех пользователей..

Возбудитель туберкулеза

Этиология

Микобактерии туберкулеза (МБТ) — факультативные внутриклеточные паразиты макрофагов. МБТ относятся к семейству бактерий Mycobacteriaceae, порядку Actinomycetalis. Непосредственно туберкулез могут вызывать 7 видов микобактерий: М. tuberculosis (в 95 – 98% случаев), М. bovis, M. africanum, M. microti, M. canettii, M. pinnipedii, M. caprae. Данная группа микобактерий весьма схожа генетически и представляет собой единый комплекс микобактерий (M. tuberculosis complex) Рубрикатор клинических рекомендаций. Клинические рекомендации «Туберкулез у взрослых», 2022 г. (дата обращения: 22.06.2024). — Режим доступа: для всех пользователей..

Устойчивость в окружающей среде

МБТ обладают значительной устойчивостью к факторам внешней среды и могут длительно (месяцы, в отдельных случаях — годы) сохранять жизнеспособность в состоянии неактивных L-форм, находясь в почве, сточных водах, на бытовых поверхностях в темных помещениях. За счет особого строения клеточной стенки бактерии также устойчивы к воздействию кислот, спиртов, щелочей и многих антибактериальных препаратов. МБТ также могут выживать при низких температурах, и непродолжительное время, около 5 минут, при высоких — до 80°С Перельман, М. И. Фтизиатрия : учебник / М. И. Перельман, И. В. Богадельникова. — 4-е изд., перераб. и доп. — Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2015. — 448 с., стр. 34  –  35..

Наиболее разрушительными для МБТ факторами являются прямые солнечные лучи, искусственное ультрафиолетовое излучение и хлорсодержащие дезинфицирующие средства.

Несмотря на внешнюю неприхотливость, создать искусственные условия роста для МБТ — не самая простая задача. Воспроизведение культуры микобактерий возможно лишь на специфических питательных средах в течение длительного времени из-за низкой скорости деления микроорганизмов.

Тропизм и основные факторы патогенности

Микобактерия туберкулеза может жить и размножаться практически во всех тканях человека (и животных), однако наиболее тропна к легочной ткани, а при первом проникновении в организм — к лимфатической системе. Особенностью МБТ является выраженный полиморфизм (существование как в дормантных L-формах, так и в активно размножающихся) и различная степень патогенности в зависимости от факторов внешней среды, и особенно состояния макроорганизма (прежде всего, его иммунного статуса). Данная особенность обусловливает возможность длительного пребывания микобактерий внутри человека или животного в стадии носительства, без развития патологического процесса. Активное размножение МБТ и сопутствующее этому повреждение тканей макроорганизма может происходить как в период первичного проникновения МБТ (первичный туберкулез), так и спустя длительное время (годы и даже десятки лет) при создании благоприятных для микроорганизма условий (вторичный туберкулез). Как правило, реактивацию микобактериальной инфекции, за которой может последовать развитие туберкулезного воспаления, связывают со стрессами, нутритивной недостаточностью, декомпенсацией хронических заболеваний и употреблением токсических веществ или лекарственных препаратов, оказывающих иммунодепрессивное действие. Возможен и иной механизм развития туберкулеза – суперинфекция, при повторных контактах с источником инфекции ранее инфицированного макроорганизма Фтизиатрия для стоматологов : учебник / В. Н. Зимина, О. О. Винокурова, Е. Н. Белобородова и др. ; под ред. В. Н. Зиминой. — Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2022. — 184 с..

Эпидемиология

Источник инфекции

В подавляющем большинстве случаев источником инфекции для человека является другой человек с легочной формой туберкулеза в стадии бактериовыделения. Основной путь передачи – воздушно-капельный. Вторым по частоте встречаемости является алиментарный путь при употреблении в пищу мясо-молочной продукции от больных сельскохозяйственных животных, реже — при контакте с домашними или дикими животными. Другие описанные пути передачи — контактный и трансплацентарный — встречаются казуистически редко. Контактному (и иным редким) путям передачи туберкулеза преимущественно уделяется внимание в отечественной литературе, посвященной проблеме туберкулеза, в то время как в иностранных источниках они практически не упоминаются [3] Churchyard G., Kim P., Shah N.S., Rustomjee R., Gandhi N., Mathema B., Dowdy D., Kasmar A., Cardenas V. What We Know About Tuberculosis Transmission: An Overview. The Journal of Infectious Diseases. 2017. Vol. 3, Issue 216(suppl_6). Pp. 629-S635. doi: 10.1093/infdis/jix362..

Период заразности и контагиозность

Поскольку туберкулез является медленно развивающейся инфекцией, больной может оставаться источником инфекции длительное время (до нескольких лет), в случае, если инфекция не выявлена своевременно, либо лечение не проводится. Важным условием «заразности» является выделение бактерий в окружающую среду в составе мельчайших капель, которые, как правило, образуются при разговоре, кашле, чихании и т. д. Американские центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC). Core Curriculum on Tuberculosis: What the Clinician Should Know. (дата обращения: 22.06.2024). — Режим доступа: для всех пользователей.. Больной, не достигший стадии бактериовыделения легочного туберкулеза, как и больные внелегочными формами, а также «носители» в состоянии латентной туберкулезной инфекции, не представляют опасности в плане передачи инфекции. МБТ является низкоконтагиозным микроорганизмом, так как для инфицирования и тем более заболевания туберкулезом обычно требуется длительный либо регулярный контакт с источником инфекции и значительная степень бактериальной нагрузки. Только 20 – 30% контактировавших с больным (бактериовыделителем) инфицируются МБТ. Принято считать, что в течение жизни туберкулезом заболевают 5 – 10% инфицированных лиц, не прошедших профилактическую терапию. Однако эти оценки основаны на исследованиях, проведенных несколько десятилетий назад, и поэтому могут не отражать нынешние эпидемиологические условия. Голландское исследование Sloot R., van der Loeff M.F.S., Kouw P.M., Borgdorff M.W. Risk of Tuberculosis after Recent Exposure. A 10-Year Follow-up Study of Contacts in Amsterdam. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2014 Vol. 190, Issue 9. Pp. 1044-52. doi: 10.1164/rccm.201406-1159OC. показало, что вероятность заболеть туберкулезом после контакта значительно зависит от возраста, и среди детей составляет от 19 до 33% [7]. Сходные данные были получены в Австралии: общий риск заболеть после контакта всего лишь за 5 лет наблюдения составил 11,5 – 14,5%, а в детских группах колебался от 27 до 56% Trauer J.M., Moyo N., Tay E.L., Dale K., Ragonnet R., McBryde E.S., Denholm J.T. Risk of Active Tuberculosis in the Five Years Following Infection . . . 15%? Chest. 2016. Vol. 149, Issue 2. Pp. 516-525. doi: 10.1016/j.chest.2015.11.017..

Понятие инкубационного периода инфекции в отношении туберкулеза не употребляется, поскольку он может составлять от нескольких недель до длительности всей жизни инфицированного человека.

Доля тяжелых форм и летальность

Показатели летальности от туберкулеза необходимо рассматривать в контексте различных клинических форм и распространенности, так как в этом вопросе наблюдается значительная вариабельность. По мнению экспертов ВОЗ, в среднем 45% ВИЧ-негативных пациентов и практически все ВИЧ-позитивные пациенты с туберкулезом погибнут без надлежащего лечения Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ, WHO). Tuberculosis. (дата обращения: 22.06.2024). — Режим доступа: для всех пользователей.. 

Наиболее тяжелыми формами считаются остро прогрессирующие формы легочного туберкулеза, а также генерализованные формы с развитием туберкулезного менингита либо сепсиса. В этом случае можно столкнуться с летальностью выше 50% уже в первые недели заболевания Soria J., Chiappe A., Gallardo J., Zunt J.R., Lescano A.G., Tuberculous Meningitis: Impact of Timing of Treatment Initiation on Mortality. Open Forum Infectious Diseases. 2021. Vol. 8, Issue 7. https://doi.org/10.1093/ofid/ofab345 Lin C.H., Lin C.J., Kuo Y.W., Wang J.-Y., Hsu C.-L., Chen J.-M., Cheng W.-C., Lee L.-N. Tuberculosis mortality: patient characteristics and causes. BMC Infect Dis. 2014. Vol. 14, Issue 5. https://doi.org/10.1186/1471-2334-14-5..

Неэффективное лечение туберкулеза, приводящее к смерти, связано с несвоевременным началом лечения, распространенностью лекарственно-устойчивых штаммов, неадекватными схемами терапии либо прогрессированием сопутствующих заболеваний (например, отсутствие контроля над ВИЧ-инфекцией).

В отношении остальных форм прогноз заболевания во многом зависит от своевременности выявления и лечебной тактики. Случаи спонтанного излечения (особенно первичного туберкулеза) широко распространены, что подтверждается случайными находками при лучевых исследованиях в виде кальцинатов у пациентов без перенесенного туберкулеза в анамнезе Демура С. А., Флигиль Д. М., Соколина И. А., Коган Е. А. Патогенез кальцинозов и оссификаций легких. Туберкулез и социально-значимые заболевания, 2014.. Однако при вторичном туберкулезе в отсутствии лечения состояние, как правило, прогрессирует до несовместимых с жизнью разрушительных последствий, но процесс этот может занимать много лет.

Распространенность и тренды заболеваемости

По оценкам Всемирной организации здравоохранения ежегодно в мире заболевает туберкулезом около 10 миллионов людей. До недавнего времени туберкулез входил в 10 самых частых причин смерти на планете (из всех заболеваний), а в 2020 году занял второе место по смертности среди инфекционных заболеваний после COVID-19 Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ, WHO). Global tuberculosis report 2021. (дата обращения: 22.06.2024). — Режим доступа: для всех пользователей.. В целом отмечается общая тенденция к снижению заболеваемости и распространенности туберкулеза как в мире, так и в Российской Федерации, однако проблема сохраняет свое глобальное значение. Решить данную проблему не удается прежде всего из-за повышения частоты встречаемости таких факторов риска туберкулеза, как ВИЧ-инфекция и сахарный диабет, а также увеличения доли лекарственно-устойчивых штаммов возбудителя туберкулеза. Распространенность туберкулеза на Земле довольно неоднородна, ежегодно в отчете ВОЗ публикуется актуализированный список из 30 стран с самым тяжелым бременем туберкулеза.

Клинические проявления и группы риска

Ключевые признаки болезни

Клинические признаки туберкулеза вариабельны и неспецифичны и во многом зависят от локализации и распространенности патологического процесса. Выделяют общие симптомы, объединенные в синдром интоксикации, — общая слабость, повышенная утомляемость, потеря веса (со снижением аппетита или без него), повышение температуры тела (чаще до субфебрильных цифр, периодическое), потливость, раздражительность или апатия.

Локальные симптомы туберкулеза будут зависеть от того, в каком органе распространяется патологический процесс. Наиболее часто регистрируется поражение легких и/или внутригрудных лимфоузлов, а также плевры. Туберкулез органов грудной клетки сопровождается развитием респираторных симптомов — кашля, одышки, болей в груди, иногда кровохарканья [2] .

При внелегочной локализации симптомы болезни также будут неспецифичны, напоминая любой воспалительный процесс в данном органе: отмечается боль, нарушение функции, общая интоксикация Яблонский, П. К. Фтизиатрия. Национальные клинические рекомендации / под ред. П. К. Яблонского — Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2015. — 240 с..

Осложнения

К осложнениям туберкулеза, которые в том числе могут быть фатальны, относят легочное кровотечение, пневмоторакс, сердечно-легочную недостаточность, полиорганную недостаточность Электронный фонд правовых и нормативно-технических документов. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 21.03.2003 N 109 «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации» (с изменениями на 5 июня 2017 года). (дата обращения: 22.06.2024). — Режим доступа: для всех пользователей..

В исходе такой тяжелой внелегочной формы туберкулеза, как туберкулезный менингит (если не применять лечение либо если лечение неэффективно), развивается отек мозга и спинальная дисфункция, при туберкулезном спондилите — параличи Российское общество фтизиатров. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению туберкулезного менингита у детей. (дата обращения: 22.06.2024). — Режим доступа: для всех пользователей..

Группы риска тяжелого течения болезни

Наиболее тяжелое течение туберкулеза наблюдается, как правило, при значительной иммунной дисфункции, когда иммунная система не способна локализовать патологический процесс, что ведет к генерализации туберкулезного воспаления и острому прогрессированию заболевания.

К таким состояниями относится ВИЧ-инфекция (особенно с низким уровнем CD4-лимфоцитов), первичный иммунодефицит, сахарный диабет, а также иммунодефициты, связанные с медикаментозными вмешательствами (прием генно-инженерной биологической терапии, состояние после лучевой и химиотерапии, прием иммуносупрессоров после трансплантации органов) [1].

Высокая частота тяжелых форм туберкулеза наблюдается в возрастной группе детей до года из семейных контактов с бактериовыделителями, преимущественно не получивших при рождении БЦЖ-вакцину Marais B.J., Schaaf H.S. Tuberculosis in children. Cold Spring Harb Perspect Med. 2014. Vol. 4, Issue 9. a017855. doi: 10.1101/cshperspect.a017855..

К группам риска по туберкулезу также относятся лица с зависимостями, бездомные, мигранты из стран с тяжелым бременем туберкулеза, а также медицинские и социальные работники, профессионально связанные с этими группами [1].

Принципы подтверждения диагноза

Наиболее важным для подтверждения диагноза туберкулеза является комплекс методов этиологической диагностики. Применять их возможно на любом биологическом материале в зависимости от характера процесса (мокрота, моча, ликвор, эякулят, менструальная кровь, плевральная жидкость, любые биоптаты тканей) с целью обнаружения возбудителя. К этиологической диагностике относятся микроскопия (простая с окраской по Цилю-Нельсену, люминесцентная), молекулярно-генетические методы для детекции ДНК МБТ, культуральные методы (посевы на жидкие и плотные питательные среды).

В диагностический алгоритм при туберкулезе также, как правило, включены различные методы визуализации (рентгенография, компьютерная томография, ультразвуковое исследование и т.д.) и иммунологические методы (кожные пробы с туберкулином и аллергеном туберкулезным рекомбинантным, IGRA-тесты), а также общеклинические обследования, но все они имеют косвенное значение, лишь дополняя данные этиологической диагностики и выходя на первый план в случае, если она не информативна [2].

Принципы этиотропной терапии

В основе этиотропного лечения туберкулеза лежит применение противотуберкулезных препаратов, а также антибактериальных препаратов широкого спектра действия с противотуберкулезной активностью.

В силу свойств возбудителя лечение туберкулеза всегда длительное (от 6 месяцев) и комбинированное (от 4 препаратов в схеме). Подбор лечения осуществляется по специализированным стандартам, главным ориентиром служит определение лекарственной чувствительности или устойчивости возбудителя к различными противотуберкулезным препаратам [2].

Неспецифическая профилактика

В условиях широкой распространенности возбудителя туберкулеза в популяции (инфицировано 20 – 30% населения) меры неспецифической профилактики заболевания весьма актуальны и направлены на повышение общей иммунологической резистентности. К таким мерам можно отнести разнообразное регулярное питание, физическую активность, психоэмоциональную гигиену. Поскольку инфекция передается преимущественно воздушно-капельным путем, на административном уровне важно обеспечивать вентиляционными системами места скоплений людей, среди которых могут быть потенциальные бактериовыделители (особенно из групп риска), а мытье рук и обработка поверхностей дезинфицирующими средствами в данном случае не совсем актуальна (в отличие от профилактики вирусных заболеваний, которые легко передаются контактным путем).

Большое значение для неспецифической профилактики туберкулеза имеет санитарно-просветительская работа, а именно осведомление населения о симптомах туберкулеза, важности мер специфической профилактики, регулярных скрининговых обследований на туберкулез в странах с тяжелым бременем туберкулеза (но также и в странах с благоприятной эпидемиологической обстановкой — среди групп риска), борьба со стигматизацией туберкулеза, социальная и психологическая поддержка больных для повышения приверженности и, как следствие, увеличения успешных исходов лечения.

Специфическая плановая иммунопрофилактика

Виды вакцин

На начало 2022 года в мире зарегистрирован лишь одна вакцина против туберкулеза — это БЦЖ (фр. Bacillus Calmette—Guérin, BCG). БЦЖ — живая ослабленная вакцина, созданная на основе предшественника — штамма M. bovis, возбудителя бычьего туберкулеза. В настоящее время в различных регионах используются различные варианты вакцинного штамма БЦЖ — это русский (Москва-368 или БЦЖ-1), болгарский (Sofia-SL222) и токийский 172-1 субштаммы. В России зарегистрированы две вакцины против туберкулеза, доступные для всеобщей вакцинации — это основная БЦЖ и щадящая БЦЖ-М (обе на основе московского субштамма) Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ, WHO). Еженедельный эпидемиологический бюллетень. БЦЖ вакцины: документ по позиции ВОЗ — февраль 2018. (дата обращения: 22.06.2024). — Режим доступа: для всех пользователей..

Данные по эффективности и безопасности

Основной эффект вакцины достигается за счет снижения частоты тяжелых форм туберкулеза (при которых особенно высока летальность ввиду их остропрогрессирующего течения и широкого распространения по органам и системам). Согласно позиции ВОЗ по вакцинам БЦЖ [18] по данным метаанализа эффективность в отношении тяжелых форм туберкулеза оценивается как высокая и достигает снижения количества больных среди вакцинированных на 85% (при этом особенно благоприятные результаты были достигнуты в группе новорожденных — 90% и неинфицированных детей школьного возраста — 92%). Приводятся также данные систематического обзора по отдельным тяжелым формам – 73% в отношении туберкулезного менингита, 77% в отношении милиарного туберкулеза [18].

Однако положительные эффекты вакцинации БЦЖ не исчерпываются защитой от тяжелых форм туберкулеза (от противников вакцинации нередко можно услышать, что риск данного вида вакцинации превышает пользу, поскольку встречаются тяжелые формы туберкулеза среди детского населения крайне редко). Позиция ВОЗ отмечает хорошую эффективность вакцины и в отношении самой частой формы туберкулеза — легочной. Разброс данных по эффективности достаточно велик, в зависимости от региона, возрастных групп и других особенностей дизайна исследований. Эффективность вакцины против легочной формы туберкулеза составляет от 44 до 99%.

В качестве дополнительного позитивного действия вакцинации БЦЖ можно назвать 50% эффективность против нетуберкулезной микобактериальной инфекции (преимущественно изучено на примере заболеваемости язвой Бурули в африканских странах, однако можно ожидать эффект и в отношении других микобактериозов, которые на территории РФ могут быть более актуальны), а также снижения риска лепры на 20 – 80% и неспецифического защитного эффекта за счет стимуляции иммунного ответа, приводящего к снижению смертности от всех причин (как правило, инфекционного характера, преимущественно у детей первого года жизни).

Ранее считалось, что БЦЖ-вакцинация не может предотвратить инфицирование микобактериями туберкулеза, но согласно новым данным, опубликованным в последней версии позиции ВОЗ (2018) [18] вакцинированные дети инфицируются на 19% реже невакцинированных, что дает дополнительные преимущества вакцинации.

Вакцина БЦЖ признана безопасной, поскольку польза от ее введения превышает риски возможных осложнений. Поствакцинальная реакция на БЦЖ развивается в месте введения в течение нескольких месяцев. Она, как правило, представляет собой локальное нагноение (проходит стадии папулы/пустулы/заживления с формированием поствакцинального рубчика). Процесс формирования поствакцинального рубчика в среднем занимает 6 месяцев, однако выраженность описанных стадий (вплоть до их полного отсутствия), размеры и сроки рубчика могут значительно варьировать в зависимости от особенностей иммунной системы вакцинируемого.

Местные осложнения вакцинации БЦЖ встречаются достаточно часто и представляют собой холодные абсцессы, язвы и регионарные лимфадениты. Их частота по данным исследований варьирует от 1 на 100 до 1 на 1 000 вакцинированных детей. Развитие таких осложнений связывают с нарушением техники введения вакцины (когда используется подкожное введение, в то время как правильным способом является внутрикожное), а также с реактогенностью самой вакцины (различные субштаммы и партии вакцин дают различную частоту осложнений). Данные осложнения, как правило, не представляют для здоровья и жизни детей серьезной опасности и в большинстве случаев требуют лишь наблюдательной тактики, в ходе которой разрешаются самостоятельно. Небольшой процент случаев подобных осложнений (с выраженным нагноением) требуют назначения противотуберкулезных препаратов внутрь либо хирургического вмешательства.

Более серьезную угрозу представляют общие (генерализованные) осложнения БЦЖ-вакцинации. К ним относится диссеминированная БЦЖ-инфекция, а также БЦЖ-оститы. Данные осложнения развиваются при распространении вакцинного штамма по организму, в ходе которого образуются очаги воспаления, по сути напоминающее туберкулезное, в различных органах и системах (в случае остита поражение может локализоваться как в зоне, приближенной к месту введения вакцины — плечевая кость левой руки, так и в отдаленных участках — бедренная кость, стопа и т. д. Частоту диссеминированных осложнений в настоящее время оценивают в 1,56 – 4,29 случаев на миллион вакцинированных и связывают с недиагностированными на момент вакцинации иммунодефицитными состояниями (ВИЧ-инфекция, первичные иммунодефициты). Так, среди ВИЧ-инфицированных детей частота серьезных осложнений БЦЖ-вакцинации может достигать 1% [18].

График вакцинации и ревакцинации

Согласно национальному календарю профилактических прививок Информационно-правовой портал ГАРАНТ.РУ. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 6 декабря 2021 г. N 1122н «Об утверждении национального календаря профилактических прививок, календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям и порядка проведения профилактических прививок» (с изменениями и дополнениями от 12 декабря 2023 г.). (дата обращения: 22.06.2024). — Режим доступа: для всех пользователей. вакцинация БЦЖ является всеобщей с учетом неблагоприятной эпидемиологической обстановки по туберкулезу в РФ и проводится на 3 – 7-й день жизни новорожденного. При этом подавляющее большинство территориальных субъектов РФ в последние годы имеют показатели заболеваемости ниже 80 на 100 000 населения, что позволяет применять щадящую вакцину БЦЖ-М [19].

Вакцина БЦЖ применяется при наличии в окружении новорожденных больных туберкулезом, а также в регионах с особо неблагоприятной эпидемиологической ситуацией (заболеваемость выше 80 на 100 000 населения).

Догоняющая вакцинация, предусмотренная национальным календарем, возможна до 7 лет включительно (при условии отрицательной реакции на пробу Манту), а в более старшем возрасте считается нецелесообразной [19].

Вакцинация подростков и взрослых (в том числе из профессиональных групп риска), а также повторные вакцинации (которые согласно более ранним версиям национального календаря проводились каждые 7 лет вплоть до 30-летнего возраста) в настоящее время не проводятся по той причине, что большинство населения из стран с высоким бременем туберкулеза к взрослому возрасту уже имели контакт с диким штаммом микобактерии туберкулеза, что не позволяет извлекать существенную пользу из вакцинации ослабленным штаммом БЦЖ). Позиция ВОЗ не ограничивает возможность вакцинации более старших групп при условии отрицательных тестов Манту/IGRA, однако на национальном уровне данная стратегия не реализуется.

Для ревакцинации в 6 – 7 лет по национальному календарю применяется вакцина БЦЖ; обязательным условием для осуществления ревакцинации является предварительное выполнение пробы Манту для исключения возможности инфицирования детей (в  этом случае ревакцинация будет нецелесообразна). Следует отметить мировую тенденцию по отказу от ревакцинации против туберкулеза как малоэффективной меры, возможность таких изменений обсуждается профессиональным сообществом и для национального календаря прививок.

Оптимальный срок для ревакцинации обусловлен тем, что к 7 годам у подавляющего большинства привитых в младенчестве детей положительные реакции на пробу Манту, связанные с поствакцинальной аллергией, становятся отрицательными. Международные исследования, упомянутые в позиции ВОЗ, приводят данные по максимальным срокам длительности эффекта вакцины 15 – 20 лет [18].

Особые группы

Позиция ВОЗ по вакцинам БЦЖ не рекомендует вакцинацию беременным женщинам в связи с недостаточным количеством данных о безопасности вакцины для этой категории; во время реализации грудного вскармливания вакцинация разрешена [18]. В то же время вызывает сомнение актуальность данной рекомендации, учитывая низкий защитный эффект вакцины для взрослых, особенно в странах с тяжелым бременем туберкулеза. Согласно российским инструкциям к БЦЖ-вакцинам во время беременности и лактации эти вакцины не применяются.

Для недоношенных детей (32 – 36 неделя) ВОЗ рекомендует вакцинацию БЦЖ, однако национальные клинические рекомендации и инструкции к вакцине регламентируют возможность вакцинации только по достижении определенного веса (2 000 г для БЦЖ-М и 2 500 г для БЦЖ) что, как правило, лимитирует вакцинацию недоношенных АО «НПО "Микроген"»: Национальный производитель иммунобиологических препаратов в России. Вакцина туберкулезная (БЦЖ). (дата обращения: 22.06.2024). — Режим доступа: для всех пользователей..

Противопоказания

Наибольшее значение для решения вопроса о возможности введения человеку вакцины против туберкулеза имеет отсутствие данных за инфицирование микобактериями туберкулеза (туберкулин-отрицательные лица) и отсутствие иммунодефицитного состояния (ВИЧ, ПИД, иммуносупрессивная терапия) Агентство общественного здравоохранения Канады. Bacille Calmette-Guérin (BCG) vaccine: Canadian Immunization Guide. (дата обращения: 22.06.2024). — Режим доступа: для всех пользователей.  Американские центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC). BCG Vaccine Fact Sheet. (дата обращения: 22.06.2024). — Режим доступа: для всех пользователей..

Также применяются универсальные правила, касающиеся практически любой вакцинации, — не вводить вакцину во время острого инфекционного заболевания либо обострения хронического заболевания и любого другого тяжелого или нестабильного состояния пациента.

Противопоказания к вакцинации в рамках национальных программ и клинических рекомендаций могут достаточно сильно различаться. Так, например, в российских нормативных документах, а также в инструкции к вакцине перечень противопоказаний дополнительно включает низкую массу тела при рождении, гемолитическую болезнь новорожденных средней и тяжелой степени, тяжелые поражения нервной системы, генерализованную БЦЖ-инфекцию у других детей в семье [15].

Кроме того, имеются ограничения по введению вакцины детям, рожденным от ВИЧ-положительных матерей. Если не проводилась трехэтапная профилактика передачи ВИЧ, вакцинацию откладывают до получения двух отрицательных результатов анализа на нуклеиновые кислоты ВИЧ, в 1 и 4 – 6 месяцев Роспотребнадзор. Постановление от 28 января 2021 года N 4 Об утверждении санитарных правил и норм СанПиН 3.3686-21 «Санитарно-эпидемиологические требования по профилактике инфекционных болезней» (с изменениями на 25 мая 2022 года) (дата обращения: 22.06.2024). — Режим доступа: для всех пользователей..

Особенности хранения, способ введения, дозы

Одна доза вакцины содержит живые микобактерии вакцинного штамма БЦЖ-1 (0,05 мг микробных клеток БЦЖ, а в щадящей вакцине БЦЖ-М 0,025 мг микробных клеток БЦЖ), а также стабилизатор натрия глутамата моногидрат — не более 0,3 мг. В качестве растворителя используют физиологический раствор, приготовляя суспензию для внутрикожного введения. Разведенную вакцину необходимо предохранять от действия солнечного и дневного света (например, цилиндром из черной бумаги) и использовать сразу после разведения. Разведенная вакцина пригодна к применению не более одного часа при хранении в асептических условиях при температуре от 2 до 8 °С [20].

Постэкспозиционная профилактика

Вакцинация не используется для постэкспозиционной профилактики, поскольку требуется длительный период наблюдения с целью сделать вывод, что инфицирование не произошло (иммунный ответ с положительной реакцией на иммунологическую пробу формируется от 3 недель до 3 месяцев, к этому моменту контакт с больным как правило уже бывает разобщен) Science Direct. Tuberculin — an overview. (дата обращения: 22.06.2024). — Режим доступа: для всех пользователей.. Инфицированным же лицам вакцинация не рекомендуется как неэффективная и, возможно, небезопасная мера. Лишь в отдельных национальных рекомендациях стран с низким бременем туберкулеза дети, контактирующие с больными туберкулезом постоянно (невозможность изоляции), при условии отсутствия лечения либо неэффективного лечения данных лиц, нуждаются в БЦЖ-вакцинации. Таких детей, как и медработников, регулярно контактирующих с больными туберкулезом, относят к группе высокого риска по заболеванию Национальная служба здравоохранения Уэльса (NHS 111 Wales). Who should have the BCG vaccine? (дата обращения: 22.06.2024). — Режим доступа: для всех пользователей..

Антибиотикопрофилактика туберкулеза широко применяется как среди домашних, так и профессиональных контактов с больным туберкулезом. Назначение курса химиопрофилактики противотуберкулезными препаратами базируется на следующих важных данных:

1. Является ли больной туберкулезом бактериовыделителем?

2. Имеется ли у контактного лица латентная туберкулезная инфекция по данным  иммунологических проб?

3. Относится ли контактное лицо к группе риска по туберкулезу (например, иммунодефицитное состояние)?

4. Имеется ли у больного подтвержденная лекарственная устойчивость МБТ к основным противотуберкулезным препаратам?

Рутинно для контактных лиц рекомендуется химиопрофилактика изониазидом в течение 6 или 9 месяцев, изониазидом + рифампицином в течение 3 месяцев, а также изониазидом + рифапентином в течение 1 месяца. Схемы являются альтернативными по эффективности и безопасности Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ, WHO). WHO consolidated guidelines on tuberculosis: module 1: prevention: tuberculosis preventive treatment. (дата обращения: 22.06.2024). — Режим доступа: для всех пользователей.. В РФ, как правило, применяется превентивное лечение изониазидом и пиразинамидом в течение 3 – 6 месяцев, в качестве альтернативных схем названы изониазид + рифампицин и изониазид + этамбутол Российское общество фтизиатров. Клинические рекомендации «Латентная туберкулезная инфекция (ЛТИ) у детей». (дата обращения: 22.06.2024). — Режим доступа: для всех пользователей.. Следует отметить, что доказательств безопасности и эффективности схем химиопрофилактики, включающих пиразинамид и этамбутол, на сегодняшний день недостаточно. В случае лекарственной устойчивости МБТ у контактного лица для профилактики может применяться левофлоксацин в течение 6 месяцев. Ограничения по возрасту, имевшие место ранее из-за предполагаемого влияния на развитие опорно-двигательной системы в настоящее время устранены, так как данные нежелательные эффекты не подтвердились. Также допустимо применение этионамида Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ, WHO). WHO consolidated guidelines on tuberculosis: module 5: management of tuberculosis in children and adolescents. (дата обращения: 22.06.2024). — Режим доступа: для всех пользователей.. В ситуации лекарственно-устойчивого туберкулеза важно применять для профилактики препараты, к которым у источника инфекции сохранена чувствительность. На данный момент схемы химиопрофилактики, включающие препараты второго ряда, не регламентированы в нормативной документации РФ и широкого применения не получили.

Важно, что химиопрофилактика назначается только после обследования контактного лица и отсутствия у него данных за активный туберкулез.

Выводы

Проблема туберкулеза и его профилактики остается глобальной для многих стран мира, в том числе для Российской Федерации. Туберкулез — инфекция, отличающаяся своим необычно длительным развитием, а также вариабельностью клинических проявлений, что затрудняет ее своевременную диагностику. Туберкулез — излечимая болезнь, однако с каждым годом нарастает доля лекарственно устойчивых штаммов возбудителя туберкулеза, которые недостаточно хорошо поддаются лечению. Специфическая вакцинопрофилактика рекомендована, в зависимости от эпидемиологической обстановки, в группах риска либо для всего населения, наиболее целесообразно вводить вакцину однократно в период новорожденности. Вакцина БЦЖ является высокоэффективной, особенно в отношении тяжелых форм туберкулеза с высокой летальностью, но ее недостатками являются достаточно высокий процент осложнений, небольшая длительность действия (от 5 до 20 лет) и отсутствие значительной эффективности при введении бустерных доз.

FAQ

Если ребенок не привит в роддоме, до какого возраста можно или необходимо ввести вакцину?

В случае медотвода или отказа в роддоме в дальнейшем от лечащих врачей можно слышать самые разные версии, до какого возраста целесообразно или разрешено вакцинировать БЦЖ — 1 год, 2 года, 5 лет, 7 лет. В течение длительного времени этот срок никак не был регламентирован в нормативных документах, поэтому пациенты часто сталкивались с необоснованными отказами. В Национальном календаре профилактических прививок указана возможность после снятия медотвода прививать до 7 лет [19]. Однако следует помнить, что наибольшую пользу вакцина может принести именно в первые годы жизни, поэтому нужно стремиться к максимально ранним срокам вакцинации. Так, например, согласно метаанализу вероятность заболевания туберкулезом у ребенка в возрасте до 5 лет (после близкого контакта с бактериовыделителем) составляет 20% Martinez L., Cords O., Horsburgh C.R., Andrews J.R.; Pediatric TB Contact Studies Consortium. The risk of tuberculosis in children after close exposure: a systematic review and individual-participant meta-analysis. Lancet. 2020. Vol. 395, Issue 10228. Pp. 973-984. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30166-5..

Ранее сообщалось о крайне высоком риске заболевания именно в первый год жизни — это 50% детей, из которых более трети страдают тяжелыми формами туберкулеза с высоким риском летального исхода, в то время как с 2 до 5 лет риск заболевания составляет всего 2% и продолжает убывать по мере взросления Newton S.M., Brent A.J., Anderson S., Whittaker E., Kampmann B. Paediatric tuberculosis. Lancet Infect Dis. 2008. Vol. 8, Issue 8. Pp. 498-510. doi: 10.1016/S1473-3099(08)70182-8..

Согласно международной позиции ВОЗ по вакцинам БЦЖ возраст вакцинации никак не ограничен. Высокую эффективность вакцина показывает и для впервые привитых в школьные годы, кроме того, имеются рекомендации и для взрослых [18], но в национальной программе вакцинации данная рекомендация не реализуется [19].

Можно ли вводить вакцину БЦЖ одновременно с другими вакцинами?

Вакцина БЦЖ вводится здоровым детям, как правило, в роддоме на 3 – 4-е сутки после рождения, соответственно интервал после 1-й вакцинации против гепатита В составляет несколько дней. Далее вступает в силу норматив, указанный в инструкции к вакцине, — 1 месяц до и после вакцинации БЦЖ. Одновременное введение других вакцин с БЦЖ может быть связан со способом введения. Для БЦЖ принципиально важно соблюдать внутрикожное введение, и если при случайной замене она будет введена внутримышечно или подкожно, могут развиться осложнения. Интервал в 1 месяц не имеет под собой научного обоснования, особенно с учетом того, что вакцина запускает иммунную реакцию в сроки, превышающие 1 месяц. Подобные интервалы, как правило, не практикуются в других странах. Экспертами Центров по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) введено ограничение на введение живых вирусных вакцин (28 дней) в связи с возможностью ослабления их эффекта, однако живых клеточных и неживых вирусных вакцин данная рекомендация не касается Американские центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC). Timing and Spacing of Immunobiologics. (дата обращения: 22.06.2024). — Режим доступа: для всех пользователей..

Сколько проб Манту необходимо провести перед вакцинацией БЦЖ, если она не была проведена в роддоме?

Существует правило о проведении туберкулиновой пробы перед вакцинацией БЦЖ, если она осуществляется после 2 месяцев жизни ребенка. Данное мероприятие проводится с целью исключения возможности вакцинации ребенка, инфицированного микобактериями туберкулеза. Принято считать, что вакцинация инфицированного ребенка нецелесообразна, так как в организме уже присутствует возбудитель туберкулеза дикого типа из окружающей среды, обеспечивающий иммунный ответ. Предположение о том, что среди инфицированных до вакцинации лиц чаще встречаются поствакцинальные осложнения, пока не получили подтверждения Bothamley G.H., Cooper E., Shingadia D., Mellanby A. Tuberculin testing before BCG vaccination. BMJ. 2003. Vol. 327, Issue 7409. Pp.243-244. doi: 10.1136/bmj.327.7409.243.. Убедительных данных о том, что введение вакцины в данной ситуации может привести к осложнениям вакцинации либо трансформации латентной инфекции в активный туберкулез, нет. (раздел будет дополняться по мере появления информации)

Для решения вопроса о том, имеет ли место инфицирование, достаточно результата одной пробы Манту (после чего при отрицательном результате вакцинация должна быть проведена в срок не более 2 недель). Среди практикующих врачей нередко бытует мнение, что перед вакцинацией необходимо провести две пробы Манту. Однако данное ограничение не имеет под собой оснований и лишь затягивает процесс вакцинации. По всей видимости, данное мнение связано с тем, что невакцинированным детям положено проходить туберкулинодиагностику дважды в год [23].

Нужно ли вводить дополнительную дозу БЦЖ, если поствакцинальный рубчик не сформировался?

В актуальной версии позиции ВОЗ по БЦЖ-вакцинам документировано со ссылкой на отдельные исследования, что отсутствие поствакцинального рубчика не является признаком неэффективности вакцинации [18]. В датском исследовании Calmette, опубликованном в 2021 году, было показано, что формирование поствакцинального рубчика зависит от очень многих факторов — квалификации и опыта вакцинаторов, сезона, в который проведена вакцинация, особенностей родителей (склонность к атопии), и, разумеется, особенностей иммунной системы привитых детей Jensen T.M., Jensen S.K., Birk N.M., Rieckmann A., Hoffmann T., Benn C.S., Jeppesen D.L., Pryds O., Nissen T.N. Determinants of Bacille Calmette-Guérin scarification in Danish children. Heliyon. 2021. Vol. 7, Issue 1. e05757. doi: 10.1016/j.heliyon.2020.e05757.. По данным комбинированного анализа когортных исследований в Гвинее-Биссау, посвященных образованию рубчика после БЦЖ было установлено, что дети со сформировавшимися рубчиками имеют значительно более высокие показатели выживаемости по сравнению с теми, у кого рубец не сформировался, что косвенно характеризует их иммунный статус как хороший Benn C.S., Roth A., Garly M.L., Fisker A.B., Schaltz-Buchholzer F, Timmermann A, Berendsen M, Aaby P. BCG scarring and improved child survival: a combined analysis of studies of BCG scarring. J Intern Med. 2020. Vol. 288, Issue 6. Pp. 614-624. doi: 10.1111/joim.13084.. Китайское многоцентровое исследование показало, что защита БЦЖ от тяжелых форм туберкулеза (туберкулезного менингита и милиарного туберкулеза) у привитых детей без рубчика выше, чем у непривитых детей, но ниже, чем у детей со сформированным рубчиком Liao Q., Zheng Y., Wang Y., Ye L., Liu X., Jiao W., Liu Y., Zhu Y., Jia J., Sun L., Shen A., Wan C. Effectiveness of Bacillus Calmette-Guérin vaccination against severe childhood tuberculosis in China: a case-based, multicenter retrospective study. International Journal of Infectious Diseases. 2022. Vol. 121. Pp. 113-119. doi: 10.1016/j.ijid.2022.04.023..

Несмотря на разнородные данные по этому вопросу, в настоящее время бустерная вакцинация при отсутствии рубчика ни в позиции ВОЗ, ни в национальной программе не рекомендуется.

Если пробы Манту после вакцинации дают отрицательный результат, означает ли это, что вакцинация была неэффективна?

Положительная реакция на пробу Манту может быть следствием вакцинации БЦЖ, поскольку развивается иммунный ответ на вакцинные штаммы. Однако судить об эффекте вакцинации по результату пробы Манту не представляется возможным. По данным иранского метаанализа частота положительной реакции на пробу Манту, связанной с предшествующей вакцинацией, не слишком велика и составляет 30% при слабоположительном результате (5 – 9 мм) и 60% при сомнительном (0 – 4 мм) Rezai M.S., Abedi S., Afshari M., Moosazadeh M. Estimating Tuberculin Skin Test Reactions among Children and Teenagers Who Received the Bacillus Calmette-Guerin Vaccination at Birth: A Meta-analysis. Osong Public Health Res Perspect. 2017. Vol. 8, Issue 1. Pp. 3-10. doi: 10.24171/j.phrp.2017.8.1.02.. Британские исследования не показали связи между положительной реакцией на пробу Манту и эффективностью вакцины БЦЖ Menzies D. What does tuberculin reactivity after bacille Calmette-Guérin vaccination tell us? Clin Infect Dis. 2000. Suppl 3. Pp. 71-74. doi: 10.1086/314075..