В 1931 году в самой гуще африканских джунглей, среди испепеляющей жары и бесконечных болот, молодой французский врач и антрополог Леон Паль (Léon Pales, 1905–1988) столкнулся с явлением, не поддающимся объяснению Pépin J. The Timing. In: The Origins of AIDS. Cambridge: Cambridge University Press; 2021.. Это произошло в районе строительства железной дороги Конго-Океан, проекта, который должен был связать глубины континента с его прибрежными рубежами. Но, как часто бывало в те годы, рабочие умирали. Однако они умирали не от привычных для этих мест лихорадок, не от голода и не от хищников. Болезнь подкрадывалась исподтишка: вначале появлялась странная слабость, затем — опухшие лимфоузлы, затем — стремительная, неумолимая потеря веса. И что было особенно странным — даже в последние дни, когда тела заболевших уже напоминали призраков самих себя, у них сохранялся аппетит. Они ели, но их это не спасало. Никто из описанных 26 заболевших не выжил.
Леон Паль, будучи единственным врачом в округе, занимался вскрытиями. Его профессиональная любознательность и опыт позволили ему составить детальное описание таинственного недуга, который он назвал «кахексия Майомбе» в честь гористо-лесистой области, где разыгрывалась эта трагедия. К сожалению, возможностей изучить болезнь глубже не было, потому что образцы тканей не сохранились. А потом Паль оказался в концентрационном лагере — началась Вторая мировая война. Много лет спустя Паль вновь столкнётся с описанием этих симптомов, но уже в совершенно другом контексте и в другой эпохе.
В июне 1981 года Центр по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) впервые сообщил о группе из пяти пациентов, госпитализированных в три разные больницы Лос-Анджелеса Voice D. Pneumocystis Pneumonia — Los Angeles. Morbidity and Mortality Weekly Report. 1981 Jun 5.. У всех была тяжёлая форма пневмоцистной пневмонии (Pneumocystis carinii pneumonia, PCP), а также выявлены цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция и кандидоз. Эти заболевания обычно встречались у людей с выраженной иммунной супрессией, таких как пациенты с лейкемией или после трансплантации органов. Однако в данном случае речь шла о ранее здоровых молодых гомосексуальных мужчинах без очевидных причин для столь глубокого иммунного дефицита.
Во втором сообщении, опубликованном в июле 1981 года, CDC привёл данные о ещё нескольких пациентах, у которых, помимо тяжёлых оппортунистических инфекций, наблюдались злокачественные новообразования, включая агрессивную форму саркомы Капоши Kaposi’s Sarcoma and Pneumocystis Pneumonia Among Homosexual Men — New York City and California. Morb Mortal Wkly Rep. 1981; 30(25):305–308. Available from: http://www.jstor.org/stable/23300179. Accessed 2025 Mar 9.. Тогда уже было известно предположение, что саркома Капоши вызывается герпесвирусами, однако это не было доказано. Всего было описано 26 случаев, тесты на ЦМВ-инфекцию были проведены у 12 из них, и все оказались положительными. Помимо Лос-Анджелеса, случаи регистрировались в Сан-Франциско и Нью-Йорке.
Сотрудники CDC также отметили тревожную тенденцию: с конца 1970-х годов в США значительно выросло количество запросов на пентамидин — препарат, применяемый для лечения пневмоцистной пневмонии. Пентамидин не был доступен в продаже и распределялся централизованно через CDC в Атланте. Новые случаи регистрировались у людей, не имеющих факторов риска, что свидетельствовало о появлении неизвестного ранее синдрома иммунодефицита. К декабрю стало ясно не только то, что этот иммунодефицит вызван снижением количества T-лимфоцитов, но и то, что поражается конкретная их субпопуляция — T-хелперы Gottlieb M. S., Schroff R., Schanker H. M., Weisman J. D., Fan P. T., Wolf R. A., Saxon A. Pneumocystis carinii pneumonia and mucosal candidiasis in previously healthy homosexual men: evidence of a new acquired cellular immunodeficiency. N Engl J Med. 1981 Dec 10; 305(24):1425-31., Masur H., Michelis M. A., Greene J. B., Onorato I., Vande Stouwe R. A., Holzman R. S., Wormser G., Brettman L., Lange M., Murray H. W., Cunningham-Rundles S. An outbreak of community-acquired Pneumocystis carinii pneumonia: initial manifestation of cellular immune dysfunction. N Engl J Med. 1981 Dec 10; 305(24):1431-8..
В 1982 году Энтони Фаучи опубликовал статью об эпидемиологии заболевания, в которой подчеркнул, что ограничивать круг заболевших только одной группой неправильно Fauci A. S. The syndrome of Kaposi's sarcoma and opportunistic infections: an epidemiologically restricted disorder of immunoregulation. Annals of Internal Medicine. 1982 Jun 1; 96(6):777-9.. Вскоре это подтвердилось: помимо мужчин, имеющих секс с мужчинами, случаи болезни стали выявлять среди потребителей инъекционных наркотиков, гемофиликов, получавших факторы свёртывания крови, и выходцев с Гаити. Это привело к появлению термина «четыре Г» (гомосексуалы, героиновые наркоманы, гемофилики и гаитяне), хотя позже стало ясно, что заболевание затрагивает и другие группы.
Тогда же для описания этого синдрома, характеризующегося серьёзным ослаблением иммунной системы, связанным с дефицитом CD4+ T-лимфоцитов и приводящим к развитию оппортунистических инфекций и злокачественных новообразований, было предложено название «Синдром приобретённого иммунодефицита» (СПИД).
В 1983 году независимо друг от друга Франсуаза Барре-Синусси (Françoise Barré-Sinoussi) в коллективе под руководством Люка Монтанье в Институте Пастера во Франции Barré-Sinoussi F., Chermann J. C., Rey F., Nugeyre M. T., Chamaret S., Gruest J., Dauguet C., Axler-Blin C., Vézinet-Brun F., Rouzioux C., Rozenbaum W. Isolation of a T-lymphotropic retrovirus from a patient at risk for acquired immune deficiency syndrome (AIDS). Science. 1983 May 20; 220(4599):868-71. и Роберт Галло в Национальном институте рака в США Gallo R. C., Sarin P. S., Gelmann E. P., Robert-Guroff M., Richardson E., Kalyanaraman V. S., Mann D., Sidhu G. D., Stahl R. E., Zolla-Pazner S., Leibowitch J. Isolation of human T-cell leukemia virus in acquired immune deficiency syndrome (AIDS). Science. 1983 May 20; 220(4599):865-7. выделили новый ретровирус из тканей пациентов с симптомами СПИДа. Результаты их исследований были опубликованы 20 мая 1983 года в журнале Science.
В этих работах было показано, что вирус поражает CD4+ Т-лимфоциты, что приводит к их снижению и развитию иммунодефицита.
Французская группа назвала вирус LAV («вирус, ассоциированный с лимфаденопатией»), а американская группа — HTLV-III, ошибочно отнеся его к группе HTLV-вирусов. Позднее эти вирусы были признаны идентичными и объединены под названием вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
После выявления возбудителя лаборатории компании Wellcome в Бекенхэме (Лондон) начали активные поиски препаратов, способных подавлять его активность. Единственным веществом, продемонстрировавшим эффективность Mitsuya H., Weinhold K. J., Furman P. A., St Clair M. H., Lehrman S. N., Gallo R. C., Bolognesi D., Barry D. W., Broder S. 3'-Azido-3'-deoxythymidine (BW A509U): an antiviral agent that inhibits the infectivity and cytopathic effect of human T-lymphotropic virus type III/lymphadenopathy-associated virus in vitro. Proceedings of the National Academy of Sciences. 1985 Oct; 82(20):7096-100., оказался зидовудин (азидотимидин, AZT) — синтетический аналог дезокситимидина, разработанный Джеромом Хорвицем (Jerome Horwitz, 1919–2012) в 1964 году как потенциальное противоопухолевое средство.
Однако в онкологии препарат оказался неэффективным, и его свойства остались неиспользованными до появления необходимости в антиретровирусной терапии.
Зидовудин действует как ингибитор обратной транскриптазы — ключевого фермента вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Встраиваясь в вирусную ДНК во время её синтеза, он препятствует дальнейшему удлинению цепи, тем самым нарушая размножение вируса и снижая вирусную нагрузку в организме.
Одобрение зидовудина в 1987 году стало поворотным моментом в лечении ВИЧ-инфекции, вызвав большой интерес к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ). В течение последующего десятилетия был разработан целый ряд препаратов этого класса. Комбинация трех НИОТ — зидовудина, ламивудина и абакавира — позволяла существенно замедлить прогрессирование болезни и продлить жизнь пациентов. Однако даже такой режим терапии не обеспечивал полного подавления вируса.
Лишь в 1996–1997 годах ситуация изменилась с появлением новых классов антиретровирусных препаратов. Введение в терапию ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ), таких как невирапин, а также ингибиторов протеазы (ИП), включая саквинавир и индинавир, позволило создать высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ). Этот прорыв сделал возможным длительное подавление вируса, что при строгом соблюдении режима приёма лекарств фактически превращало ВИЧ-инфекцию в контролируемое хроническое заболевание.
Однако ранние препараты имели серьёзные побочные эффекты. Например, первые ингибиторы протеазы отличались низкой селективностью, что влияло на пищеварительные процессы. Они нарушали усвоение белков, что приводило к изменению осмотического давления в тонком кишечнике и, как следствие, к выраженной диарее. Со временем разработки улучшились, появились более селективные и безопасные препараты, но проблема побочных эффектов оставалась одной из ключевых задач антиретровирусной терапии.
Параллельно с разработкой антиретровирусных препаратов велись активные исследования в области вакцин против ВИЧ. Одной из первых значимых попыток стала векторная вакцина ALVAC-HIV Egan M. A., Pavlat W. A., Tartaglia J., Paoletti E., Weinhold K. J., Clements M. L., Siliciano R. F. Induction of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1)-specific cytolytic T lymphocyte responses in seronegative adults by a nonreplicating, host-range-restricted canarypox vector (ALVAC) carrying the HIV-1MN env gene. Journal of Infectious Diseases. 1995 Jun 1; 171(6):1623-7., созданная на основе модифицированного вируса оспы канареек. В его геном был встроен фрагмент вируса иммунодефицита человека, содержащий ген env, который кодирует белок-предшественник gp160. В клетке этот белок расщепляется эндопротеазами на два ключевых компонента — gp41 и gp120. Эти белки образуют тримерный белковый комплекс, с помощью которого ВИЧ связывается с рецепторами CD4 на поверхности клеток-мишеней и проникает внутрь.
На ранних стадиях клинических испытаний (фазы 1 и 2) ALVAC-HIV демонстрировала безопасность и вызывала иммунный ответ, что давало надежду на её эффективность. Однако на третьем этапе испытаний оказалось, что вакцина не обеспечивала достаточной защиты от заражения ВИЧ. Основными причинами неэффективности стали слабая и недолговечная активация иммунной системы, а также высокая изменчивость вируса. ВИЧ быстро мутирует, избегая действия антител, а его способность интегрироваться в геном клеток делает традиционные вакцинные стратегии малоэффективными. Кроме того, вырабатываемый вакциной иммунный ответ не был достаточно мощным для предотвращения инфекции, поскольку он не активировал цитотоксические T-лимфоциты в достаточной степени для уничтожения заражённых клеток.
Ещё одна ранняя попытка создать вакцину против ВИЧ — AIDSVAX Adis Editorial. HIV gp120 Vaccine — VaxGen. Drugs R&D. 2003; 4(4):249–253. DOI: 10.2165/00126839-200304040-00007. Accessed 2025 Mar 9., рекомбинантная вакцина, содержащая белок gp120 в сочетании с адъювантом на основе гидроксида алюминия. Основным недостатком AIDSVAX, как и других вакцин, построенных на подобной технологии, было то, что она стимулировала только гуморальный иммунитет, вызывая выработку антител, но не активировала цитотоксические T-лимфоциты, которые необходимы для уничтожения заражённых клеток. В процессе разработки вакцину модифицировали, сделав её многовалентной, чтобы охватить большее количество вариантов вируса. Однако, несмотря на формирование гуморального иммунного ответа, эффективность AIDSVAX не отличалась от плацебо, что привело к признанию её неэффективности в самостоятельном применении.
Тем не менее, обе эти вакцины — ALVAC-HIV и AIDSVAX — впоследствии использовались в масштабном клиническом исследовании RV144, проведённом в Таиланде в 2009–2013 годах Karasavvas N., Billings E., Rao M., Williams C., Zolla-Pazner S., Bailer R. T., Koup R. A., Madnote S., Arworn D., Shen X., Tomaras G. D. The Thai Phase III HIV Type 1 Vaccine trial (RV144) regimen induces antibodies that target conserved regions within the V2 loop of gp120. AIDS research and human retroviruses. 2012 Nov 1; 28(11):1444-57.. В испытаниях приняли участие 16 395 добровольцев, и это было первое исследование, в котором вакцинная стратегия против ВИЧ продемонстрировала хоть какую-то эффективность. В течение первого года защиты уровень снижения риска заражения составил 60 %, а спустя 42 месяца — 31,2 % Pitisuttithum P., Excler J. L., Kim J. Beyond RV144 efficacy results: an update. Procedia in Vaccinology. 2013 Jan 1; 7:49-56.. Наилучший результат показал комбинированный режим, в котором ALVAC-HIV использовалась для первичной иммунизации (прайминг), а AIDSVAX — для повторного усиления иммунного ответа (бустинг). Несмотря на частичный успех, уровень защиты, обеспечиваемый вакциной, оказался недостаточным для широкого внедрения, что подтвердило сложность создания эффективной профилактики против ВИЧ.
Позднее была разработана вакцина V520 — векторная вакцина компании Merck, созданная на основе аденовируса 5-го типа (Ad5) в рамках программы STEP. Она содержала три гена ВИЧ — gag, pol и nef, но не включала env, что означало отсутствие защитного гуморального иммунного ответа. В отличие от предыдущих вакцин, V520 была ориентирована на стимуляцию клеточного иммунитета, предполагая, что активированные цитотоксические T-лимфоциты смогут уничтожать инфицированные клетки.
Однако результаты клинических испытаний V520 оказались крайне разочаровывающими Iaccino E., Schiavone M., Fiume G., Quinto I., Scala G. The aftermath of the Merck's HIV vaccine trial. Retrovirology. 2008 Dec; 5:1-6.. Вместо того чтобы защищать от заражения ВИЧ, вакцина, напротив, увеличивала риск инфицирования у некоторых групп добровольцев. Причём те, кто получил две инъекции, подвергались ещё большему риску, чем те, кто получил одну. Позже анализ данных показал, что повышенный риск заражения был связан с уже существующим иммунитетом к аденовирусу 5-го типа, причём только у необрезанных мужчин. У людей с высоким уровнем антител к Ad5 после введения вакцины наблюдалась повышенная активация CD4+ T-клеток, что, вероятно, создавало для ВИЧ больше мишеней для атаки. Этот провал показал, насколько важно учитывать взаимодействие вектора с иммунной системой организма и привёл к отказу от использования Ad5 в последующих исследованиях вакцин против ВИЧ.
Параллельно с этим в области терапии ВИЧ произошли значительные успехи. Появилось новое поколение препаратов, включая ингибиторы интегразы (ралтегравир, долутегравир, биктегравир и другие), которые стали ключевыми компонентами современных схем лечения. Также были усовершенствованы ингибиторы протеазы, например, дарунавир, обладающий высокой эффективностью и лучшим профилем безопасности. Введение долутегравира позволило впервые сократить стандартные схемы терапии с трёх препаратов до двух, в сочетании с одним ингибитором обратной транскриптазы (ламивудином или рилпивирином). Это не только повысило удобство лечения, но и значительно снизило риск побочных эффектов, делая антиретровирусную терапию более доступной и переносимой для пациентов.
Одними из наиболее перспективных попыток создания вакцины против ВИЧ стали исследования Imbokodo и MOSAICO, в которых использовались векторные вакцины на основе аденовируса 26-го типа (Ad26). Эти вакцины разрабатывались компанией Janssen (дочерним подразделением Johnson & Johnson) и должны были вызвать как гуморальный, так и клеточный иммунный ответ. Они содержали мозаичные антигены ВИЧ, сконструированные таким образом, чтобы охватить максимально широкий спектр вирусных вариантов, что давало надежду на универсальную защиту от инфекции.
Исследование Imbokodo Gray G. E., Mngadi K., Lavreys L., Nijs S., Gilbert P. B., Hural J., Hyrien O., Juraska M., Luedtke A., Mann P., McElrath M. J. Mosaic HIV-1 vaccine regimen in southern African women (Imbokodo/HVTN 705/HPX2008): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2b trial. The Lancet Infectious Diseases. 2024 Nov 1; 24(11):1201-12., проводившееся в странах южной Африки среди женщин с высоким риском заражения ВИЧ, завершилось в 2021 году из-за недостаточной эффективности вакцины Kenny A., van Duijn J., Dintwe O., Heptinstall J., Burnham R., Sawant S., Zhang L., Mielke D., Khuzwayo S., Omar F. L., Stanfield-Oakley S. Immune correlates analysis of the Imbokodo (HVTN 705/HPX2008) efficacy trial of a mosaic HIV-1 vaccine regimen evaluated in Southern African people assigned female sex at birth: a two-phase case-control study. EBioMedicine. 2024 Oct 1; 108.. Хотя она снижала риск заражения на 25,2 %, этого оказалось недостаточно для дальнейшего развития. Следом, в 2023 году, был остановлен и проект MOSAICO Adepoju V. A., Udah D. C., Onyezue O. I., Adnani Q. E., Jamil S., Bin Ali M. N. Navigating the Complexities of HIV Vaccine Development: Lessons from the Mosaico Trial and Next-Generation Development Strategies. Vaccines. 2025 Mar 5; 13(3):274., который тестировал схожую вакцину среди мужчин, имеющих секс с мужчинами, и трансгендерных людей в Европе и Америке. В исследованиях, кроме векторных вакцин, использовались дополнительные бустерные дозы: растворимый белковый компонент (Clade C gp140) в Imbokodo и мозаичная смесь растворимых белков (Clade C/Mosaic gp140) в MOSAICO с адъювантом на основе фосфата алюминия, но требуемая эффективность так и не была достигнута. Основными проблемами стали как слабый T-клеточный иммунный ответ, так и отсутствие нейтрализующих антител широкого спектра. Оба исследования показали, что даже современные векторные вакцины пока не способны обеспечить надёжную защиту от ВИЧ, что вновь подтвердило сложность создания эффективной профилактической стратегии.
Несомненный успех мРНК-вакцин во время пандемии COVID-19, в частности, их способность индуцировать как гуморальный, так и клеточный иммунный ответ, даёт надежду на прорыв в создании эффективной вакцины против ВИЧ. Компания Moderna активно развивает это направление, и её кандидаты mRNA-1644 и mRNA-1574 успешно прошли доклинические испытания. Вакцина mRNA-1644 разрабатывается как иммунизирующая стратегия в несколько этапов с целью стимулирования выработки нейтрализующих антител широкого спектра (bNAbs), тогда как mRNA-1574 представляет собой многовалентную вакцину, направленную против нескольких подтипов ВИЧ. В настоящее время обе вакцины проходят первую фазу клинических исследований, и, хотя на данном этапе их эффективность ещё не подтверждена, использование мРНК-технологий считается одной из наиболее перспективных стратегий.
К современным прорывам в терапии ВИЧ можно отнести ленакапавир — первый в своём классе ингибитор капсида вируса. Этот препарат отличается уникальным механизмом действия: он препятствует сборке и разборке вирусного капсида, нарушая ключевые этапы жизненного цикла ВИЧ. Одной из главных особенностей ленакапавира является его пролонгированная форма — препарат вводится подкожно всего два раза в год, что значительно упрощает терапию по сравнению с традиционными схемами. В исследованиях по доконтактной профилактике ленакапавир показал 99,9 % эффективность, тогда как одобренные препараты Truvada и Descovy демонстрировали примерно 99 % Sattar B., Beach R., Johnson P. C. Pre-exposure Prophylaxis (PrEP) For Prevention of Human Immunodeficiency Virus: A Primary Practice Approach. Journal of General Internal Medicine. 2025 Mar 7; 1-7.. Однако стоит отметить, что исследования ленакапавира в качестве средства доконтактной профилактики ещё продолжаются, и его широкое применение в этой области пока не одобрено.
